GLP-1 agonistleri tıpta yeni bir dönemi temsil ediyor. Ancak en doğru kullanım, heyecan ile ihtiyatın dengelendiği, yaşam tarzı değişikliklerinin unutulmadığı, hasta güvenliği ve toplumsal adaletin birlikte düşünüldüğü bir yaklaşımla mümkün olacaktır.
Son yıllarda tıpta belki de en hızlı yükselen ilaç gruplarından biri GLP-1 reseptör agonistleri oldu. Başlangıçta tip 2 diyabet tedavisi için geliştirilen bu ilaçlar, bugün şişmanlık tedavisinin de merkezine yerleşmiş durumda. Exenatidin 2005’te kullanıma girmesinden sonra liraglutid, dulaglutid ve semaglutid gibi moleküller geldi; daha sonra tirzepatid gibi GLP-1 etkisine GIP etkisini de ekleyen ilaçlar tabloyu daha da değiştirdi. Eskiden kilo vermek için çoğunlukla diyet, egzersiz, davranış değişikliği ve bazı sınırlı etkili ilaçlardan söz ederken, bugün yüzde 15–20 düzeyinde kilo kaybını mümkün kılan farmakolojik seçeneklerden bahsediyoruz (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572151/).
Bu ilaçların temel etkisi, bağırsaktan salgılanan GLP-1 hormonunu taklit etmeleri. GLP-1, insülin salgısını artırır, glukagonu baskılar, mide boşalmasını yavaşlatır ve beyinde tokluk hissini güçlendirir. Bu nedenle hem kan şekeri kontrolünde hem de iştahın azalmasında etkili olurlar. Tip 2 diyabette GLP-1 agonistleri HbA1c düzeyini anlamlı şekilde düşürmekte ve kilo kaybına yol açmaktadır. Ayrıca semaglutid ile yapılan kardiyovasküler araştırmalarda, yüksek riskli diyabet hastalarında kalp-damar olaylarının azaldığı da gösterilmiştir (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1607141).
Obezite alanındaki veriler daha da dikkat çekici. STEP-1 çalışmasında haftalık semaglutid 2,4 mg kullanan şişman veya kilolu erişkinlerde 68 hafta sonunda ortalama kilo kaybı %14,9 iken, plasebo grubunda bu oran %2,4’te kalmıştır (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183). Tirzepatid ile yapılan SURMOUNT-1 çalışmasında ise doza göre yaklaşık %16 ile %22,5 arasında kilo kaybı bildirilmiştir (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35658024/). Kilo kaybı, kan basıncı, yağlı karaciğer, uyku apnesi, eklem yükü ve kardiyometabolik risk üzerinde de olumlu etkiler yaratmaktadır. SELECT çalışması, diyabeti olmayan ancak şişmanlık/fazla kilo ve yerleşik kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde semaglutidin majör kalp-damar olaylarını azalttığını göstererek bu alanı daha da genişletmiştir (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1607141).
Bu ilaçların etkilerinin metabolizmayla sınırlı kalmayabileceğine dair erken bulgular da var. Bağımlılık, yağlı karaciğer, polikistik over sendromu, Alzheimer hastalığı ve depresyon gibi alanlarda araştırmalar sürmekte. Yakın zamanda yayımlanan bir hayvan çalışmasında liraglutidin depresif davranışları bağırsak mikrobiyotasını değiştirerek, özellikle Laktobasillus delbrueckii artışı ve endokannabinoid sistem üzerinden hafiflettiği öne sürüldü (https://www.eurekalert.org/news-releases/1130817). Bu bulgu heyecan verici olmakla birlikte, henüz insanlarda depresyon tedavisi anlamına gelmiyor. Yine de bağırsak-beyin ekseninin ne kadar önemli olabileceğini göstermesi bakımından dikkate değer.
Elbette bu ilaçları “mucize” olarak sunmak doğru değil. Çoğu ilaç gibi bunların da yan etkileri var. En sık yan etkiler arasında bulantı, kusma, ishal, kabızlık ve karın ağrısı bulunuyor. Daha nadir fakat önemli riskler arasında ise pankreatit, safra kesesi hastalıkları, sıvı kaybına bağlı böbrek sorunları, kalp hızında artış ve bazı hastalarda diyabetik retinopatide kötüleşme sayılabilir (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/215256s033lbl.pdf). İnsülin veya sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında hipoglisemi riski artabilir. Ayrıca medüller tiroid kanseri veya MEN2 öyküsü olanlarda kullanılmamalıdır. Psikiyatrik yan etkiler konusunda uzun süre tartışmalar olmuş, ancak FDA’nın son değerlendirmeleri, GLP-1 agonistlerinin intihar düşüncesine neden olduğuna dair kanıt bulamamıştır (https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-communications/update-fdas-ongoing-evaluation-reports-suicidal-thoughts-or-actions-patients-taking-certain-type).
Bir başka sorun da erişim ve adalet. Bu ilaçlara talep o kadar arttı ki, birçok ülkede dönem dönem ilaç kıtlığı yaşanmakta, diyabet hastalarının ilaca erişimi zorlaşmaktadır. Bu durum, tıbbın klasik sorusunu yeniden karşımıza çıkarıyor: Bir tedavi etkili olduğunda, ona kim, ne kadar ve hangi gerekçeyle ulaşabilmelidir? (https://www.ema.europa.eu/en/news/eu-actions-tackle-shortages-glp-1-receptor-agonists)
GLP-1 agonistleri tıpta yeni bir dönemi temsil ediyor. Diyabet ve obezite tedavisinde güçlü araçlar sundukları açık. Ancak en doğru kullanım, heyecan ile ihtiyatın dengelendiği, yaşam tarzı değişikliklerinin unutulmadığı, hasta güvenliği ve toplumsal adaletin birlikte düşünüldüğü bir yaklaşımla mümkün olacaktır.
